新聞稿

由王凱亮博士和卞兆祥教授領導的研究發現調節胰島素抗性的新機制及治療老年糖尿病的新標靶

2022年6月29日

二型糖尿病（T2D）現已納入全球流行病之列，世界各地估計有 3.7 億名成年人患上這種慢性代謝疾病。一般健康人士的胰腺會分泌一種名為胰島素的荷爾蒙，在進食後控制血糖水平。至於T2D患者的胰島素敏感組織，例如是肝臟和肌肉組織，則不會對胰島素產生反應，這狀況稱為胰島素抗性。在此情況下，糖分會在血液內停留更長時間，衍生出一系列與T2D相關的健康問題，包括截肢、失明甚至死亡。眾所周知，胰島素抗性和T2D的患病率會隨年齡而增長。不過，與年齡相關的胰島素抗性潛在機制仍然未明。找出控制胰島素作用的特定因素，並研究相關因素如何隨年齡增長調節胰島素敏感性，相信有助研發治療T2D和其他老年代謝功能障礙的嶄新策略。

由浸大中醫藥學院教學科研部助理教授王凱亮博士，以及臨床部主任、曾肇添中醫藥臨床研究教授卞兆祥教授領導的研究團隊，識別了一種名為「膜1型基質金屬蛋白酶」（MT1-MMP）的蛋白水解酶，可調節隨年齡增長而導致人類和非人類靈長類動物產生胰島素抗性的機制。團隊亦發現MT1-MMP有望成為治療糖尿病的標靶。研究結果已刊登於國際知名科學期刊《Nature Communications》。

胰島素通過與胰島素受體（IR）結合，向細胞發出攝取血液糖分的信號。因此，控制IR水平可影響胰島素調節血糖水平的能力，從而有助於調節葡萄糖穩態。研究團隊以此為起點，透過一系列實驗研究MT1-MMP對IR的調節作用。團隊發現隨著小鼠年齡增長，MT1-MMP的活性亦有所提升。與對照組相比，缺乏MT1-MMP的年長小鼠呈現出更佳的胰島素敏感性和葡萄糖耐量。此等結果表明，MT1-MMP 活性增加可能是導致隨年齡上升而出現胰島素抗性的風險因素，而MT1-MMP的缺失則可保護小鼠，免受伴隨年齡老化而產生的胰島素抗性所影響。更重要的是，在年長猴子和人類身上也可觀察到MT1-MMP的活性有所提升，這揭示出不同的脊椎動物均受到由MT1-MMP主導調節胰島素作用的機制所影響。

為了解MT1-MMP抑制胰島素作用的機制，研究團隊進行了一系列涉及動物模型和細胞培養的分子生物實驗。結果顯示，在具有活性MT1-MMP的細胞中，IR顯著降低，胰島素信號亦隨之減少。這是由於MT1-MMP從胰島素敏感細胞表面截取 IR，令胰島素無法與IR結合，從而減少胰島素信號。
 
團隊亦探討以MT1-MMP為標靶治療糖尿病的潛力，並發現透過藥理學方法，採用特定中和抗體抑制MT1-MMP活性，可顯著改善各種糖尿病小鼠模型的代謝參數，包括葡萄糖耐量和胰島素敏感性。這些結果表明MT1-MMP可作為潛在的糖尿病治療標靶。

團隊早前於《Nature Metabolism》發表的研究亦顯示，在肥胖小鼠模型中抑制MT1-MMP活性，可有效緩減糖尿病的主要風險因素——體重上升。由此可見，MT1-MMP標靶是應對T2D和肥胖症的潛在療法，而上述兩種疾病均需採取綜合治療策略。

除了浸大，研究團隊成員還包括香港大學和德克薩斯大學休斯頓健康科學中心的科學家。