新闻稿

由王凯亮博士和卞兆祥教授领导的研究发现调节胰岛素抗性的新机制及治疗老年糖尿病的新标靶

2022年6月29日

二型糖尿病（T2D）现已纳入全球流行病之列，世界各地估计有 3.7 亿名成年人患上这种慢性代谢疾病。一般健康人士的胰腺会分泌一种名为胰岛素的荷尔蒙，在进食後控制血糖水平。至於T2D患者的胰岛素敏感组织，例如是肝脏和肌肉组织，则不会对胰岛素产生反应，这状况称为胰岛素抗性。在此情况下，糖分会在血液内停留更长时间，衍生出一系列与T2D相关的健康问题，包括截肢丶失明甚至死亡。众所周知，胰岛素抗性和T2D的患病率会随年龄而增长。不过，与年龄相关的胰岛素抗性潜在机制仍然未明。找出控制胰岛素作用的特定因素，并研究相关因素如何随年龄增长调节胰岛素敏感性，相信有助研发治疗T2D和其他老年代谢功能障碍的崭新策略。

由浸大中医药学院教学科研部助理教授王凯亮博士，以及临床部主任丶曾肇添中医药临床研究教授卞兆祥教授领导的研究团队，识别了一种名为「膜1型基质金属蛋白酶」（MT1-MMP）的蛋白水解酶，可调节随年龄增长而导致人类和非人类灵长类动物产生胰岛素抗性的机制。团队亦发现MT1-MMP有望成为治疗糖尿病的标靶。研究结果已刊登於国际知名科学期刊《Nature Communications》。

胰岛素通过与胰岛素受体（IR）结合，向细胞发出摄取血液糖分的信号。因此，控制IR水平可影响胰岛素调节血糖水平的能力，从而有助於调节葡萄糖稳态。研究团队以此为起点，透过一系列实验研究MT1-MMP对IR的调节作用。团队发现随著小鼠年龄增长，MT1-MMP的活性亦有所提升。与对照组相比，缺乏MT1-MMP的年长小鼠呈现出更佳的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。此等结果表明，MT1-MMP 活性增加可能是导致随年龄上升而出现胰岛素抗性的风险因素，而MT1-MMP的缺失则可保护小鼠，免受伴随年龄老化而产生的胰岛素抗性所影响。更重要的是，在年长猴子和人类身上也可观察到MT1-MMP的活性有所提升，这揭示出不同的脊椎动物均受到由MT1-MMP主导调节胰岛素作用的机制所影响。

为了解MT1-MMP抑制胰岛素作用的机制，研究团队进行了一系列涉及动物模型和细胞培养的分子生物实验。结果显示，在具有活性MT1-MMP的细胞中，IR显著降低，胰岛素信号亦随之减少。这是由於MT1-MMP从胰岛素敏感细胞表面截取 IR，令胰岛素无法与IR结合，从而减少胰岛素信号。
 
团队亦探讨以MT1-MMP为标靶治疗糖尿病的潜力，并发现透过药理学方法，采用特定中和抗体抑制MT1-MMP活性，可显著改善各种糖尿病小鼠模型的代谢参数，包括葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。这些结果表明MT1-MMP可作为潜在的糖尿病治疗标靶。

团队早前於《Nature Metabolism》发表的研究亦显示，在肥胖小鼠模型中抑制MT1-MMP活性，可有效缓减糖尿病的主要风险因素——体重上升。由此可见，MT1-MMP标靶是应对T2D和肥胖症的潜在疗法，而上述两种疾病均需采取综合治疗策略。

除了浸大，研究团队成员还包括香港大学和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的科学家。